这10张图,适合每一个人,非常值得一看!(太精辟了)异位妊娠(子宫外孕)为什么输卵管妊娠危险特别大?

输卵管妊娠期待治疗与药物治疗

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作者:林忠

异位妊娠(EP)是育龄期妇女常见的急腹症之一,也是孕产妇死亡的重要原因之一,其中以输卵管妊娠最为常见,约占95%以上。输卵管妊娠的治疗方法主要有手术治疗和保守治疗。保守治疗又分为药物治疗和期待治疗。虽然输卵管妊娠是潜在的威胁生命的疾病,且国内外报道的发生率呈上升趋势,但随着高分辨率阴道超声(TVS)的应用、血β- hCG放射免疫测定敏感性的提高以及腹腔镜技术的日趋成熟,输卵管妊娠可被早期诊断、及时治疗,同时也为病情变化提供了有效的监测手段,因破裂导致的死亡率呈下降趋势。故国内外医疗机构逐渐倾向于期待治疗及药物治疗。本文着重就近年来输卵管妊娠保守治疗的相关研究进展进行阐述。

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期待疗法

期待疗法是1982年由Mashiach等最早提出,对部分较早期的异位妊娠不进行医疗干预,动态观察血β-hCG的波动,因其具有自限性,可发生输卵管流产或重吸收。早期诊断水平的提高使得期待治疗成为可能。目前国内尚无统一的临床纳入标准,根据2016年11月英国皇家妇产科医师学会(RCOG)联合早期妊娠协会(AEPU)共同发布的异位妊娠管理指南,期待治疗适用于病情稳定、血清β-hCG呈下降趋势且初始β-hCG水平低于1500 U/L的患者。

期待治疗对于合并轻微腹痛,血清β-hCG水平低下或者呈下降趋势,且愿意并且能够进行随访的患者是适合的。据报道,在病例选择合适且严格筛选的异位妊娠患者,期待治疗成功率约为57%~100%。避免了可疑异位妊娠的“过度治疗”问题,排除了药物治疗及手术操作对盆腹腔正常组织结构的干扰。血清β-hCG水平呈下降趋势是期待治疗成功的预测指标。但即使β-hCG初值较低,有下降趋势,仍有发生异位妊娠破裂的风险,需引起重视。观察中,若患者血清β-hCG水平下降不明显或又升高,或出现内出血症状,考虑期待治疗失败,应及时改行药物治疗(生命体征平稳)或手术治疗。

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药物治疗

药物保守治疗输卵管妊娠作为一种非创伤性治疗方法,尽可能地保留了输卵管,易被患者接受。药物种类繁多,如甲氨蝶呤(MTX)、天花粉、米非司酮、前列腺素、氯化钾、高渗葡萄糖等,以下就临床常用的药物治疗予以介绍。

2.1 甲氨蝶呤 MTX是治疗输卵管妊娠最常用的药物。经过反复的临床试验验证,其有效性和安全性均受到肯定,得到广泛认可和普遍应用。在美国过去的近10年间,应用MTX治疗异位妊娠的病例数增加了3倍多。手术治疗率从2002年的73.9%下降至2007年的64.9%(开腹手术率为21.5%,腹腔镜手术率为43.5%)。MTX是一种对滋养细胞高度敏感的化学性抗代谢药物,为叶酸拮抗剂,使四氢叶酸生成障碍,抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的形成,从而干扰DNA、RNA以及相关蛋白质的合成,致胚胎滋养细胞增殖活性降低,分裂受阻。从而使胚胎发育停止,组织坏死,脱落,最终吸收,是治疗早期输卵管妊娠安全可靠的方法。根据2016年RCOG指南,其治疗的适应证为:血流动力学稳定;低血清β-hCG水平,理想者低于1500 U/L,最高可至5000 U/L;超声未见胎心搏动;确定没有宫内妊娠;愿意随访;无MTX过敏。而英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)推荐具备随访条件的输卵管妊娠患者首选MTX治疗,适应证为:无明显腹痛;输卵管妊娠未破裂,肿块直径小于35 mm,且未见胎心搏动;血清β-hCG水平1500~5000 U/L;超声检查确认无宫内妊娠。可以全身或局部给药,全身性药物治疗可通过肌肉注射给药;局部性药物治疗可在阴道超声引导下在异位妊娠病灶局部注射。

MTX最常见的药物不良反应包括胃肠胀气、肝酶短暂轻微的升高和口腔炎;罕见的严重不良反应包括骨髓抑制、肺纤维炎、非特异性肺炎、肝硬化、肾功能衰竭和胃溃疡等。MTX的治疗效应包括:腹痛加重(约有2/3的患者出现此症状),用药后的前1~3d可出现β- hCG一过性增高以及阴道点滴状流血。

由于MTX的生物学作用是干扰DNA合成,故当将其用于输卵管妊娠治疗时,必须考虑治疗是否会对日后再次妊娠及胎儿产生危害。Martinez Lopez等报道,2009年101例因风湿病使用低剂量MTX治疗(每周5~25 mg)的妊娠女性中,流产率和胎儿致畸率与普通正常人群无明显差异。另一项报道显示,停用MTX6个月后再次妊娠并不增加胎儿致畸率。

2016年RCOG指南认为,较低血清β-hCG水平的患者,其治疗成功率更高。血β-hCG水平低于1000U/L者治疗成功率达到81%~98%,而血清β-hCG水平大于5000 U/L者成功率仅为38%。黄丽等研究亦发现,初始血β-hCG值的高低与MTX治疗的成功率呈负相关,其研究的分界值为1871.5 U/L,可以用于预测保守治疗异位妊娠结局,具有良好的临床诊断价值。

2.2 天花粉 天花粉是我国传统中药,亦是我国独创的用于计划生育以及治疗异位妊娠的良药。分析其生物学特性,从中提取的天花粉蛋白是一种核糖体失活大分子蛋白,能够通过作用于胎盘绒毛的合体滋养层细胞,催化细胞内核糖体失活,阻碍细胞内蛋白合成,导致绒毛变性、坏死,细胞解体,其碎片阻塞血窦,造成血循环障碍,组织坏死,内分泌功能受损,血、尿β-hCG下降,胚胎死亡,从而达到治疗输卵管妊娠的目的。其适应证为符合异位妊娠保守治疗的条件:(1)无药物治疗禁忌证。(2)输卵管妊娠未发生破裂。(3)妊娠囊直径小于4 cm。(4)血β-hCG<2000 U/L。(5)无明显内出血,生命体征稳定。主要禁忌证为:(1)生命体征不平稳。(2)输卵管妊娠直径≥4 cm或≤3.5 cm伴胎心搏动。天花粉治疗异位妊娠的使用方法为:(1)先肌肉注射地塞米松5 mg防过敏预处理,然后取皮试液(0.05 g/L)0.1 mg,用注射用水稀释至1 mL,再在其中吸取0.1 mL同法稀释至1 mL(即每毫升含0.5 μg的天花粉蛋白),抽取该液0.05 mg做皮试内注射,观察20 min,如皮试阴性,再用剩余的皮试液,即0.045 mg/0.9 mL作臀部肌肉试探注射。之后每8h地塞米松5 mg肌注,共3次,观察生命体征及皮疹等过敏反应。(2)宫旁注射天花粉蛋白2.4mg,同时地塞米松5 mg,每8 h1次,肌注3次。(3)孕囊内注射,在阴道超声阴道下20号穿刺针经阴道后穹窿穿刺,穿刺针进入附件区包块囊腔内,先抽吸囊内液,再注入天花粉蛋白液2.4 mg,同时地塞米松5 mg,每8 h 1次,肌注3次。Xiang等选择其所在医院1980—2012年140例异位妊娠患者,经传统天花粉保守治疗并且良好随访,药物治疗成功率为85%(119/140),与MTX治疗成功率无明显差异:其中86例为高血β-hCG(>2000U/L),成功率为80.08%;26例患者血β-hCG>5000U/L,成功率为73%,显然优于MTX治疗的成功率。

天花粉作为我国传统中药制剂,其在治疗输卵管妊娠上效果肯定、副反应小、价格低廉、使用方便。但因其蛋白为一种大分子植物蛋白,具有较强的抗原性,易引起机体变态反应而受到限制。

2.3 米非司酮 孕酮在妊娠的发生及维持过程中起到非常重要的作用。米非司酮于1980年由法国的Rousel-Uclaf公司首次合成,目前为治疗妇产科疾病的重要药物之一。其为一种糖皮质激素受体拮抗剂,即抗孕酮药物,主要在子宫内膜上发生作用,与内源性孕酮竞争结合受体,使得妊娠的滋养细胞及腺上皮细胞核分裂减少,导致绒毛失去血液供应而变性坏死;释放内源性前列腺素,导致子宫收缩,胎盘胎膜与宫壁剥离,同时作用于子宫颈,使之软化扩张,利于宫内组织排出,导致体内hCG水平下降,继而卵巢黄体萎缩,从而使依赖孕酮的胚囊坏死进而终止妊娠。故临床也用于异位妊娠的保守治疗。

然而有学者认为,在异位妊娠中,由于受精卵着床部位的异常,使滋养细胞血液供应下降,因而分泌的孕酮减少,米非司酮难以通过丰富的血液循环直接作用于异位妊娠的绒毛而达到良好的治疗效果。另外,从异位组织的病理结构来看,缺乏与子宫内膜相似的含丰富颗粒细胞的致密层,因而起不到米非司酮抑制蜕膜组织孕激素受体、使局部孕激素下降,颗粒细胞释放松弛素,导致网状纤维溶解坏死而终止妊娠的作用。因此,米非司酮在适宜于保守治疗的异位妊娠中疗效并不肯定,仅作为辅助治疗药物,根据不同的药物作用机制发挥协同作用,对抗孕激素,巩固MTX的治疗效果,加速孕囊坏死,防止药物治疗过程中输卵管妊娠破裂的发生。

近年来,随着输卵管妊娠发病率升高、发病年龄趋于年轻化及早期诊断水平的提高,临床医务工作者多采用非手术治疗输卵管妊娠的方法,以满足患者保留生育功能的愿望。药物治疗因其具有多元化,疗效好且操作简单、创伤小的特点,成为治疗早期输卵管妊娠的主要方向。对于有适应证的患者,期待治疗要优于其他治疗。期待治疗同药物治疗相比,符合疾病的自然转归过程,减少了药物治疗带来的副反应。近年一项多中心临床对照研究发现,对于血β-hCG<2000 U/L的未知部位、有自然归转征象的妊娠妇女,期待治疗与全身应用MTX的治疗相比,效果无明显差异。国外长期的临床观察发现,自然转归妇女的生育能力同药物治疗或者保守性手术治疗的妇女相比,也无明显差异。参照《妇产科学》第8版,药物治疗疗效观察成功的标准为:(1)用药后14 d血β-hCG持续下降,并连续3次阴性。(2)腹痛缓解或消失。(3)阴道流血减少。药物保守治疗失败的标准为:(1)用药治疗14 d血β-hCG不降或上升。(2)病情无改善,甚至出现腹痛或原有腹痛明显加剧或输卵管破裂症状,需要进行手术者。有生育要求者,治疗后3个月,月经干净3~7 d行子宫输卵管碘油造影,了解输卵管通畅情况。在掌握适应证的前提下,期待治疗与药物治疗虽有很大的发展,但保守治疗往往疗程较长,一般在2周以上,如何缩短疗程,寻找快速有效的方法,尚有待进一步在临床中总结经验,期待更多大样本多中心的前瞻性研究。(参考文献略)

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